Muzeum powstało 23 listopada 1937 r. Pierwsze okazy trafiły do muzeum z inicjatywy m.in. Kazimierza Walewskiego z miejscowości Tubądzin, starosty miasta Sieradz Kazimierza Łazarskiego, a także księdza Walerego Pogorzelskiego. Siedzibą muzeum jest najstarsza murowana kamienica w Sieradzu, która powstała na przełomie XVI i XVII w.
Pierwszym kustoszem muzeum w Sieradzu był Rudolf Weinert. W latach 1937 a 1944 rokiem były prowadzone wykopaliska archeologiczne. Rudolf Weinert sporządził pierwszą monografię pradziejów powiatu sieradzkiego, a wiele z odzyskanych przez niego zabytków udało się odrestaurować z pożogi wojennej. Po II wojnie światowej, w latach między 1948 a 1976, muzeum w Sieradzu zarządzane było przez etnografa i kustosza Zofię Neyman, która zasłużyła się jako postać sieradzkiego muzealnictwa. Kolejne lata działalności to organizacja, budowa i udostępnienie szeregu nowych wystaw stałych. To również okres pozyskiwania kolejnych eksponatów, których ilość wzrosła do ponad 45 tys.
Aktualnie w muzeum można przeglądać stałe galerie, przedstawiające najstarsze dzieje, rozwój gospodarczy i kulturowy miasta i regionu. Wystawy eksponowane są przez odrębne muzealne działy – archeologii, historii, historii sztuki i etnografii.
